大脳基底核とLewy小体病について

大脳基底核(basal ganglia)

大脳基底核とは

大脳基底核は大脳皮質と視床と脳幹を結びつけている神経核の集まりである。

大脳は基本的に外周部が灰白質(ニューロンの細胞体がある場所)であるが、大脳基底核は大脳の深いところにあるのにも関わらず灰白質である。

大脳基底核を構成する神経核

大脳基底核の神経回路

大脳基底核の役割

大脳基底核はハイパー直接路・直接路・間接路といった「大脳皮質→大脳基底核→視床→大脳皮質のループ回路」を構築することで随意運動の調節や認知機能・学習・情動に関与している。

大脳基底核は随意運動におけるブレーキ(抑制)の役割を果たしている。

「ブレーキが壊れている自転車には乗りたくない」ことをイメージしてみる。自転車のブレーキはもちろんブレーキなのでブレーキ(抑制)をかけることしかできないが、ブレーキが自転車の動きをスムーズにしており、ブレーキがあるおかげで安全に自転車に乗れることが分かる。この話において脳を自転車だとすると大脳基底核はブレーキとして働いているのである。

大脳基底核はブレーキをかけることでスピード(抑制をかけることで随意運動)を調節している。随意運動をするときはブレーキを緩めて(脱抑制して)、運動を止めるときはブレーキを閉める(抑制する)のである。

錐体外路

錐体外路とは主に「大脳皮質→大脳基底核→視床→大脳皮質のループ回路」を指し、錐体外路症状(Parkinson様症状)とは「大脳皮質→大脳基底核→視床→大脳皮質のループ回路」に異常が生じた結果として出現する体性運動系の障害を主に指す。

錐体外路症状

錐体外路症状はParkinson病のような運動減少症による症状と片側バリズム・舞踏病(コレア)・ジストニアのような運動過多症による症状に大別される。

パーキンソンニズム(パーキンソン症状)

パーキンソニズムとはパーキンソン病の4大徴候とされる無動・寡動、安静時振戦(静止時振戦)・筋強剛(筋固縮)・姿勢反射障害といった運動症状の総称である。また、そのような症状を示す病態を指す。

パーキンソニズムはパーキンソン病以外の疾患でも認められることがある。

筋固縮、無動・寡動(動作緩慢)、姿勢反射障害はパーキンソン病に特異的な症状ではなく、安静時振戦(静止時振戦)はパーキンソン病に比較的特異的な症状であるとされる。

運動過多症

Lewy小体病

パーキンソン病とLewy小体型認知症をLewy小体を病理学的特徴とする一つの疾患スペクトラム(連続上)として捉えた概念がLewy小体病である。

パーキンソン病ではLewy小体(主成分はαシヌクレイン)が蓄積することで中脳黒質のドパミン神経細胞が変性・脱落することで線条体のドパミン欠乏が生じる。

Lewy小体型認知症ではLewy小体が大脳皮質や脳幹にもびまん性にみられるようになって発症する。

パーキンソン病(Parkinson病)

黒質緻密部のドパミン神経細胞が細胞死を起こしてドパミンが産生されなくなることで、線条体におけるドパミン量が減少する。そして、線条体におけるドパミン量の減少が直接路の活動低下と間接路の亢進を引き起こすことによって、ブレーキがかかり続けることになってしまい、視床を十分に脱抑制できなくなって大脳皮質を興奮させることが出来なくなり運動減少となる疾患である。

Parkinson病の症状

顔面筋の動きが乏しくなることで、「表情が乏しくなる」仮面様顔貌となる。

便秘・嗅覚低下・REM睡眠行動障害・抑うつ傾向(うつ状態を呈しやすい)を認めることがある。

Parkinson病でみられる歩行障害

歩くときに歩幅が狭くなる「小刻み歩行」となる。

歩き始めの一歩が踏み出せない「すくみ足」となる。

歩いていると段々とスピードが増して止まれなくなる加速歩行(突進歩行)となる。

REM睡眠行動障害

正常の場合にはREM睡眠中に夢を見ても錐体路が遮断されて動けない状態となっているので夢内容が行動となって現れることはないが、REM睡眠行動障害ではREM睡眠中に身体が動き出して「夢内容の行動化」をしてしまう。

「夜間に大声をあげて寝言を言ったり、笑ったり、手足をバタバタ動かしてベッド周囲の物を落としたりする」といったような行動がREM睡眠行動障害では確認される。

睡眠障害とその原因を調べるために、睡眠中の脳波・目の動き・心電図・呼吸・動脈血酸素飽和度を同時に記録するポリソムノグラフィーによって診断される。

Parkinson病の検査

ドパミントランスポーター(DA-T)

ドパミントランスポーター(DA-T)は黒質線条体ドパミン神経の終末部より放出されるドパミンの再取り込みを行っている膜蛋白質である。ドパミン神経の変性を反映して、線条体のドパミントランスポーター(DA-T)はパーキンソン病およびLewy小体型認知症で発現量が低下する。

ドパミントランスポーターシンチグラフィ

ドパミントランスポーター(DA-T)は線条体内に存在する黒質線条体ドパミン神経の終末部に高発現している。

ドパミントランスポーターはドパミントランスポーターに高い親和性を示すI-123 ioflupaneを用いたSPECT検査(シンチグラフィ)によって分布を評価できる。

ドパミン神経が変性・脱落している部位はI-123 ioflupaneの取り込みが低く映る。

シンチグラフィとは何らかの形で放射性同位元素(ラジオアイソトープ)を体内に投与後、放射されるガンマ線を画像化することで分布状況を調べる検査である。

MIBG心筋シンチグラフィ

Lewy小体は心臓交感神経系にもみられて、心臓交感神経も障害する。

Lewy小体病であるパーキンソン病およびLewy小体型認知症では心臓交感神経障害を反映して、心臓交感神経機能を評価するI-123-mataiodobenzyl-guanidine(MIBG)の心筋への集積低下がみられる。

パーキンソン病治療薬

パーキンソン病では線条体におけるドパミン量を増加させる治療が求められる。

そこで、ドパミン自体を体内に投与したら良いように思えるが、ドパミン自体は薬物の血中から脳内への移行を防ぐ血液脳関門(Blood Brain Barrier:BBB)を通過することができない。

それなので、血液脳関門を通過できるドパミンの前駆物質であるレボドパ(L-dopa)・ドパミン放出促進薬(アマンタジン塩酸塩)・ドパミン受容体作動薬(ロチゴチ・ブロモクリプチン)を投与する。

レボドパ(L-dopa)は体内に投与した後に末梢で幾らかがドパ脱炭酸酵素とカテコール-O-メチル基転移酵素(COMT)によって分解(代謝)されてしまう。

そこで、ドパ脱炭酸酵素阻害薬(カルミドパ)とCOMT阻害薬(エンタカポン)もレボドパと共に投与することでレボドパ(L-dopa)の効果を増強させる。

また、ドパミンは脳内でモノアミンオキシダーゼ-B(MAO-B)という酵素によって分解される。

よって、モノアミンオキシダーゼ-B阻害薬(MAO-B阻害薬)も脳内におけるドパミン量を増やすことにつながるのでレボドパと共に投与される。

エンタカポン(COMT阻害薬)はパーキンソン病における症状の日内変動(wearing-off現象)を改善する。

パーキンソン病治療薬に関する医師国家試験問題

1. バルプロ酸
2. スルピリド
3. エンタカポン
4. ハロペリドール
5. レボドパ(L-dopa)

1. ドパミン
2. ドパミン受容体遮断薬
3. ドパ脱炭酸酵素阻害薬
4. アセチルコリン分解酵素阻害薬
5. モノアミンオキシダーゼB阻害薬

本態性振戦

明らかな原因がない(本態性)のにふるえ(振戦)がある状態を指す。65歳以上では5～14％が本態性振戦の患者であり、わりとありふれた疾患である。

パーキンソン病と本態性振戦は両疾患とも振戦が症状に出るので間違いやすい。

本態性振戦は「両手を伸ばしたときに手が細かく震える」「首が細かく震える」「声が震える」の3つの症状が特徴的である。

本態性振戦はパーキンソン病でみられる安静時振戦(静止時振戦)とは異なり、「両手を伸ばしたときに手が細かく震える」という「姿勢時振戦」がみられるのが特に重要なポイントである。

Lewy小体型認知症

Lewy小体型認知症はα-シヌクレインを主体とするLewy小体が大脳皮質や脳幹にもびまん性にみられるようになって発症する。

Lewy小体型認知症の検査

Lewy小体型認知症では脳血流SPECTにおいてアルツハイマー型認知症と同様に頭頂葉と側頭葉に血流低下がみられることに加えて、後頭葉の血流低下もみられることが特徴とされる。しかし、Lewy小体型認知症における大脳皮質のレビー小体は頭頂葉と側頭葉に多く認められるが後頭葉には稀である。これは、Lewy小体型認知症における後頭葉の血流低下は神経細胞死による病理学的変化というよりも、大脳基底核の下にある前脳基底部や脳幹のアセチルコリン起始細胞の脱落によってアセチルコリンが後頭葉で不足して機能低下を引き起こすという説の根拠となっている。

Lewy小体型認知症の症状

視覚認知の中枢である後頭葉が血流低下によって障害された結果として、Lewy小体型認知症に特徴的な症状である幻視が起こる。

幻視では実際にはその場にいない小動物や人などが本人にははっきりと見える。

幻視に伴う被害妄想が生じることもある。

注意や覚醒レベルによって顕著に変動する動揺性の認知機能がみられる。

パーキンソン病とLewy小体型認知症はLewy小体病という同じスペクトラム上(連続上)にあるので、Lewy小体型認知症ではパーキンソニズムを認める。

リスペリドンなどの抗精神病薬を使用するとパーキンソニズム(錐体外路症状)が憎悪して筋強剛(筋固縮)を認めるという「抗精神病薬に対する感受性の亢進」がみられる。

Lewy小体型認知症は初期から中期にかけては記憶障害が目立たない場合も多く、アルツハイマー型認知症のような一般的な認知症だとは認識されにくい面があるが、進行するにつれて記憶障害はみられるようになる。

Lewy小体型認知症の治療

参考文献

不随意運動:分類と最近の進歩:https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika1913/89/4/89_4_608/_pdf

レビー小体型認知症の病態と、早期診断のコツ:https://www.jstage.jst.go.jp/article/ninchishinkeikagaku/18/3+4/18_162/_pdf/-char/ja

認知症診断ガイドライン2017:https://www.neurology-jp.org/guidelinem/degl/degl_2017_07.pdf

Lewy小体型認知症の治療:https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsnt/37/1/37_32/_pdf

レビー小体病の症候と病態:http://www.rouninken.jp/member/pdf/21_pdf/vol.21_03-21-01.pdf

パーキンソン病の治療と病態:https://www.neurology-jp.org/Journal/public_pdf/050090623.pdf

パーキンソン病　理学療法診療ガイドライン:https://www.japanpt.or.jp/upload/jspt/obj/files/guideline/14_parkinsons_disease.pdf

パーキンソン病におけるレビー小体形成のメカニズムに関する研究:https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/files/public/1/13389/20160527201419200373/118_199.pdf

大脳基底核による運動の制御:https://www.neurology-jp.org/Journal/public_pdf/049060325.pdf

大脳基底核疾患の病態生理:https://www.jstage.jst.go.jp/article/clinicalneurol/52/11/52_1198/_pdf

大脳基底核の機能;パーキンソン病との関連において:http://physiology.jp/wp-content/uploads/2014/01/065040113.pdf

厚生労働省 医師国家試験問題:https://www.mhlw.go.jp/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iryou/topics/tp210416-01.html